Nature 系列专题：2018 风湿病领域关键进展年度彻底改变

风湿病信息技术更为为重要成效铜奖简介为我们呈现出了在过去的 2018 年里所赢得的更为为重要成效，在这些文章里，该信息技术的主要研究专家说明了了他们挑选的本铜奖 3-5 项更为为重要成效，概述了它们的临床受到影响，以及对意味着和期望研究课题的受到影响。

该铜奖简介在线发表于风湿信息技术权威期刊 Nature Reviews Rheumatology（受到影响生物学体 IF：15.661）上，小编将带您领略风湿病信息技术依托成效的精彩内容。

1-哮喘的传染病和用药

2018 年，哮喘复发的用药赢得了重大成效，出现了一种重新由牙医分庭抗礼的逐低人体内尿素的管理步骤，并有证据表明别嘌呤衍生物学不太可能比非布司他带有更为好的心心肌可靠性。

更为为重要成效：

以牙医为分庭抗礼的护理可以改善哮喘哮喘的治果，而且带有开销生产成本 1

非布司他在哮喘和心心肌哮喘里应谨慎用作 2

IL-1β减缓剂康纳单抗击可以传染病哮喘复发而不改变人体内尿素水准 3

哮喘的管理决定

编号

推荐意见

1

公共卫生职员需提供公共卫生有系统信息，做好哮喘教育工作

公共卫生职员用作风湿病学不会人体内尿素决定来进行普通高里用药，进而提供必需的哮喘管理

补救哮喘对疟疾的看法，并向他们提供有关哮喘的物理性质、原因、关联、后果和用药设计方案的信息

2

评估哮喘的更为为严重以往和并发症

哮喘的更为为严重以往可以通过哮喘山下的存有或放大镜上的堆积来评估

对哮喘、蔗糖尿病、慢性甲状腺疟疾、心心肌、肥胖等共病应来进行筛查和合适用药

3

设定人体内尿素含量的目标

一般哮喘 6u2009mg/dl

哮喘山下哮喘、堆积性哮喘哮喘 5 mg/dl

4

开始逐尿素用药

根据存有的并发症选择逐低尿素用药和起始用药的剂量

用作别嘌呤衍生物学作为前沿用药

非布司他用药同时存有心心肌的哮喘需要谨慎

确保哮喘对不太可能在开始逐低尿素用药期间不时发生的哮喘复发有传染病措施，有传染病哮喘复发的行动计划

5

出现异常人体内尿素和滴定尿素用药以赢得成功

每月出现异常人体内尿素，直到赢得成功

不时的随访哮喘不太可能有利于坚持用药

确保逐尿素用药充分

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

引文：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-细胞核代谢是 RA 潜在的减缓剂用药种系统

即使如此细胞核代谢依然是生物学学的依托，但在过去的十年里，我们逐渐认识到细胞核生物学能量学在调节免疫细胞核特性方面的重要性。2018 年的必要研究课题早已强调细胞核代谢是类风湿手部炎的潜在用药靶点。

如何通过新陈代谢来调节增生的呢？下面我们来看类风湿手部炎 (RA) 里细胞核代谢调节基质和免疫细胞核的增生过程，如下图所示。己蔗糖酪吡啶酸 2 (Hexokinase 2, HK2) 细胞内 RA 手部成肝脏由此可知滑膜细胞核的摧残性。通过琥珀酸细胞内 GPR91 渗入的琥珀酸其会神经细胞核的心肌作可用，通过低氧其会生物学体 1α(HIF1α) 调节心肌上皮细胞生长生物学体 (VEGF) 作可用。的单巨噬细胞核里灭活蔗乳酸化学酪氨酸酪吡啶酸 3β(GSK3β) 加剧蔗NADH和氧化磷酸化上升，活性氧作可用上升，真核生物学含量梯度上升，真核生物学有系统膜的形成。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

更为为重要成效：

成肝脏由此可知滑膜细胞核的大蔗NADH，理解大量己蔗糖酪吡啶酸 2 (hexokinase 2, HK2)，细胞内其摧残表型；绕过 HK2 是一种重新用药策略 1

通过琥珀酸细胞内 GPR91 碳水化合物的琥珀酸其会神经细胞核的心肌作可用表型，通过低氧其会生物学体 1α细胞内心肌上皮细胞生长生物学体分泌，加剧迁移、摧残和心肌激发上升 2

在类风湿性手部炎和冠状动脉疟疾里，蔗乳酸化学酪氨酸酪吡啶酸 3β种系统细胞内依赖于细胞核质到真核生物学转运钙，巨噬细胞核的代谢活动上升 3

引文：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 里风必要里微生物学组成员的减缓作用

有系统红斑狼疮（SLE）是多内脏免疫性疟疾的体现，它是由细胞内防御种系统的过度活化和对最基本上的生命组成员成部分的免疫识别引致。在 2018 年，甲状腺免疫和候选寄生虫的失调扩张带进 SLE 里风必要里21世纪的更为为重要成效。

更为为重要成效：

在狼疮易感人体内和有系统红斑狼疮 (SLE) 哮喘亚群里，寄生虫从小肠转移到脾脏，不太可能驱动细胞因子有系统DNA的理解和自身抗击体的诱发 1

对核蔗糖体 Ro60 的原始寄生虫共栖同义物来进行免疫重启，可使易感生物体诱发心理免疫性和疟疾有系统的免疫性 2

与湿气综合征哮喘相似，SLE 哮喘甲状腺病原体多由此可知性受到限制；相对来说，这两台哮喘的黏膜病原体组成员成有很大关联性 3

下面是不太可能引致 SLE 里风的致病生物学必要示意图：在保健人群里，甲状腺天然屏障完好无损，由多种品种组成员成的甲状腺病原体所处动态平衡状态。发生显著的有系统红斑狼疮 (SLE) 不太可能与甲状腺病原体多由此可知性受到限制和甲状腺天然屏障受损有关，从而加剧许多不同的病原体有系统的免疫失调。寄生虫转移到将水肿瘤和脾脏可加剧芳基烃细胞内 (AhR) 系统的重启时、I 型细胞因子 (IFN) 有系统DNA的理解上升以及自身抗击体的诱发。中期甲状腺定植形成 B 细胞核库，并且有利于微生物学群品种的平衡和对涉及免疫性里风机理的本能自身抗击原的寄生虫直向同义物的敏感性。曝露于寄生虫直系同义物可以招致自身抗击体（例如核蔗糖核酶 Ro60）的诱发。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

引文：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-进逼天然 Wnt 减缓剂来优化用药

Wnt 接收器导电种系统是目前可用突质疏松症的化学合成代谢麻醉药的目标。2018 年的研究课题揭示了更为多关于细胞内操控 Wnt 有系统接收器导电的信息，包括天然 Wnt 减缓必要和重新化学合成代谢接收器通路，可以用来抛开意味着用药造成了的关键时刻。

更为为重要成效：

细胞内 Wnt 减缓剂在突里的上调，这不太可能是抗击薄片酶麻醉药的化学合成代谢减缓作用的的平台期原因，也不太可能是抗击 Dickkopf 有系统酶 1 麻醉药的有限利尿的原因 1-2

Wnt1 接收器通路不太可能是一种重新低密度脂酶细胞内有系统酶 5 (LRP5) 独立的化学合成代谢种系统 3

以前认为角质层吡啶衍生物学-1-磷酸酯是偶联生物学体，如今不太可能是抗击渗入用药的靶点 4

针对经典 Wnt 接收器导电的麻醉药造成了的关键时刻有很多：针对低密度脂酶细胞内有系统酶 5 (LRP5) 细胞内的 Wnt 接收器转导 (Wnt/LRP5 接收器转导) 的抗击薄片剂用药的初始剂量虽然是化学合成代谢的，但不会招致天然 Wnt 减缓剂的上调，并在全面性相同剂量的用药里被放大。随着等待时间的推移，这种上调减缓了用药的化学合成代谢减缓作用，加剧「用药的平台」。2018 年已确定了还包括 Wnt 接收器转导和角质层吡啶衍生物学-1-磷酸酯接收器种系统在内的化学合成（或半化学合成）接收器种系统。这些种系统是否受到天然 Wnt 减缓剂上调的受到限制制亦然不清楚。进逼 Wnt 减缓剂上调的其他步骤是绕过多种减缓剂或加进无用药期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

引文：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-针对性 JAK 减缓剂时代的到来

Janus 酪吡啶酸（JAK）减缓剂（jakinibs）通过大量细胞核生物学体减缓剂下游接收器导电，可必需用药免疫性性疟疾和风湿性疟疾。如今早已研发出重新 JAK 减缓剂，可以针对性减缓生物体 JAK 细胞核种系统，拥有更为窄细胞核生物学体谱，但这些减缓剂与现有药物相比如何？

更为为重要成效：

Filgotinib 是一种 JAK1 针对性减缓剂，在银屑病手部炎的用药里显著，且没有意想不到的可靠性问题 1

非甾体类抗击炎药无效的强直性脊柱炎哮喘采用 Filgotinib 显著 2

2 个 III 期乳腺癌证明针对性 JAK1-upadacitinib 在 RA 里的正确性 3-4

引文：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

主编： 高薇